研究目的
LMNA相关的扩张型心肌病（LMNA-DCM）是一种严重的危及生命的疾病，而目前的医疗水平仍然有限。这项2期研究评估了口服选择性p38丝裂原激活蛋白激酶抑制剂ARRY-371797对LMNA-DCM患者的功能能力和心脏功能的影响。
研究方法
选择来自纽约心脏协会II-IIIA级的有心脏衰竭治疗背景的LMNA-DCM患者，令他(ta)们服(fu)用ARRY-371797，每(mei)天(tian)两次，每(mei)次100或400 mg，持(chi)续48周(zhou)。主(zhu)要(yao)目(mu)的(de)(de)是(shi)观察(cha)12周(zhou)时6分(fen)(fen)钟(zhong)步行测试(shi)距离相(xiang)对于基准剂量(liang)的(de)(de)变(bian)化。次要(yao)目(mu)的(de)(de)包括6分(fen)(fen)钟(zhong)步行测试(shi)距离随时间的(de)(de)变(bian)化、NT-proBNP（N末端前(qian)体(ti)脑利钠肽）浓(nong)度、左心(xin)室射血分(fen)(fen)数和堪萨(sa)斯城心(xin)肌病调查问卷(juan)的(de)(de)生(sheng)活质量(liang)评分(fen)(fen)，将(jiang)2个剂量(liang)组的(de)(de)数据合并。
研究结果
共纳入12例患(huan)者，基准剂(ji)量时6分(fen)(fen)(fen)钟步(bu)行测试距离中位数为(wei)(wei)(wei)314 m（最(zui)小值为(wei)(wei)(wei)246 m，最(zui)大值为(wei)(wei)(wei)412 m）。第(di)12周时，6分(fen)(fen)(fen)钟步(bu)行测试距离相对于(yu)基准剂(ji)量的(de)(de)平(ping)均(jun)值（80% CI）增加了69 m（最(zui)小值为(wei)(wei)(wei)39 m，最(zui)大值为(wei)(wei)(wei)100 m，中位数为(wei)(wei)(wei)47 m），NT-proBNP浓度的(de)(de)中位数从基线时的(de)(de)1409 pg/mL降到848 pg/mL，平(ping)均(jun)左心室(shi)射血分(fen)(fen)(fen)数趋(qu)于(yu)稳定，堪萨(sa)斯城心肌(ji)病调查(cha)问卷总体评分(fen)(fen)(fen)和临床(chuang)总结评分(fen)(fen)(fen)有改善的(de)(de)趋(qu)势。目前未发现(xian)具(ju)有临床(chuang)意义的(de)(de)与(yu)药物相关(guan)的(de)(de)安全问题。
图1.LMNA-DCM患(huan)者的p38 MAPK通路(lu)
ASK1：凋亡信号调节激酶1；ATF2：激活转录因子2；CDC42：细胞分裂控制蛋白42同源物；DAXX：死亡相关蛋白6；FasL：Fas配体；Fax：轴突连接失败；LMNA：核(he)层蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)A/C基因；LPS：脂(zhi)(zhi)多糖；MAL：髓磷脂(zhi)(zhi)和淋巴(ba)细(xi)胞(bao)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)；MAPK：丝(si)裂(lie)原(yuan)活(huo)(huo)化蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)激(ji)(ji)酶(mei)(mei)；MAPKAPK2/3，丝(si)裂(lie)原(yuan)活(huo)(huo)化蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)激(ji)(ji)酶(mei)(mei)活(huo)(huo)化蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)激(ji)(ji)酶(mei)(mei)2/3；MEF2：心肌细(xi)胞(bao)增强因子(zi)；MKK3/6：丝(si)裂(lie)原(yuan)活(huo)(huo)化蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)激(ji)(ji)酶(mei)(mei)3/6；MLK1，混合谱系激(ji)(ji)酶(mei)(mei)1；MyD88：骨髓分化主要(yao)反(fan)应88；RAC1：Ras相(xiang)关(guan)C3肉毒毒素(su)底物；RIP：受体(ti)相(xiang)互作用蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)；TAK1：转化生(sheng)长因子(zi)β活(huo)(huo)化激(ji)(ji)酶(mei)(mei)1；TLR：Toll样受体(ti)；TRADD：肿(zhong)瘤(liu)坏死因子(zi)受体(ti)1型相(xiang)关(guan)死亡结构(gou)域蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)；TRAF2；肿(zhong)瘤(liu)坏死因子(zi)受体(ti)相(xiang)关(guan)因子(zi)2；TRAM：TRIF相(xiang)关(guan)衔接分子(zi)；TRIF：Toll/白(bai)(bai)(bai)(bai)细(xi)胞(bao)介素(su)-1受体(ti)结构(gou)域接头诱导干扰素(su)-β.
图2.使用ARRY-371797（PF-07265803）治(zhi)疗的平均(jun)(jun)6MWT距离（A）、平均(jun)(jun)NT-proBNP浓度（B）和(he)KCCQ-12 OS和(he)CS评(ping)分(fen)（C）中位数
*P≤0.05：与基准剂量相比，6MWT距离显著增加；6MWT：6分钟步(bu)行测试；CS：临床(chuang)总(zong)结(jie)；KCCQ-12：堪萨斯城(cheng)心肌病问卷调查简写(xie)；NT-proBNP：N末端前体(ti)脑利钠肽；OS：整体(ti)总(zong)结(jie)
结论
在这项2期试验中，LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797（PF-07265803）治疗后，功能能力得到提高，心肌生物标志物NT-proBNP浓度降低。该试验表明，使用选择性p38α抑制剂（ARRY-371797 [PF-07265803]）抑制p38 MAPK可能会提供一种新的治疗方法，有可能填补LMNA-DCM患者的医疗需求。ARRY-371797（PF-07265803）具有改善这些患者的功能能力和生活质量的潜力，目前正在作为第一种专门针对LMNA-DCM患者的治疗方法进行测试。
局限性
这是一项小规模的2期试验，在年龄范围广、数量有限的罕见疾病患者中进行，没有对照组。因此，考虑到样本量有限，年龄对试验目的的潜在影响，如6MWT以及缺乏与护理标准的比较，应谨慎解释数据。然而，观察到的6MWT距离与基准剂量相比在统计学上有显著增加是有希望的，特别是在目前没有针对疾病根本原因的专门治疗方法的情况下。虽然与6MWT相关的学习效应在一项非对照研究中尤其重要，但每位患者在治疗开始前进行了3次6MWT，以最大限度地减少这些效应的影响。正在进行的3期REALM-DCM试验的数据将提供更可靠的数据，说明在更大的LMNA-DCM患者人群中，使(shi)用ARRY-371797（PF-07265803）治疗对功(gong)能能力、心肌生物标志(zhi)物、生活质量指标以及安全性和耐受(shou)性的影响。
参考文献
MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.
往期回顾
